Abenula e nucleo interpeduncolare in ansia, dipendenza e depressione
LUDOVICA R. POGGI & GIOVANNI ROSSI
NOTE
E NOTIZIE - Anno XV – 09 settembre 2017.
Testi pubblicati sul sito
www.brainmindlife.org della Società Nazionale di Neuroscienze “Brain, Mind
& Life - Italia” (BM&L-Italia). Oltre a notizie o commenti relativi a
fatti ed eventi rilevanti per la Società, la sezione “note e notizie” presenta
settimanalmente lavori neuroscientifici selezionati fra quelli pubblicati o in
corso di pubblicazione sulle maggiori riviste e il cui argomento è oggetto di
studio dei soci componenti lo staff
dei recensori della Commissione
Scientifica della Società.
[Tipologia del testo: RECENSIONE]
Lo studio delle basi neurali
della sindrome da astinenza indotta da sostanze psicotrope d’abuso, comunemente
in Italia denominate “droghe”, ha aperto una via di conoscenza
straordinariamente feconda per la scoperta di processi e funzioni di reti
encefaliche implicate in processi psichici della sfera affettiva e nella
fisiopatologia dei disturbi d’ansia e dell’umore.
È noto che l’interruzione più
o meno protratta nell’uso abituale di sostanze psicotrope in grado di indurre addiction[1] – ovvero
uno stato caratterizzato da un’assunzione compulsiva nonostante conseguenze
anche gravi per la salute – causa la sindrome
da astinenza, ossia uno stato di sofferenza generalizzata dell’organismo,
con componenti psichiche e fisiche talora gravi. Un’importante acquisizione è
che vari elementi di questa sindrome, e i sottostanti meccanismi, sono comuni a
molte molecole psicotrope d’abuso appartenenti a classi farmacologiche diverse.
Tali elementi condivisi includono alterazioni affettivo-emozionali e sintomi
neurovegetativi somatici.
L’osservazione sperimentale ha
dimostrato che una parte della segnalazione di rete sottostante la sindrome da
astinenza coincide con l’attività neuronica che è stata associata ad
alterazioni emozionali e del tono dell’umore, quali quelle che si hanno nei
disturbi d’ansia e nelle varie forme di depressione. Considerati questi
elementi condivisi, non sorprende che un particolare circuito, quale il sistema di conduzione diencefalico dorsale
e, in particolare, l’abenula mediale (MHb, da medial habenula) e il nucleo interpeduncolare (IPN, da interpeduncular nucleus) siano stati
identificati quali strutture critiche per lo sviluppo di stati psichici e
psico-fisici evocati sia dall’addiction
sia da cause del tutto indipendenti dall’assunzione di sostanze esogene.
McLaughlin, Dani e Debiasi
dell’Università della Pennsylvania hanno documentato i risultati della ricerca
che prosegue nel tentativo di caratterizzare il profilo neurofisiologico di
questo circuito, ed hanno presentato all’attenzione della comunità
neuroscientifica la possibilità di individuare l’asse MHb-IPN quale target per nuovi trattamenti, tanto del
paziente poli-dipendente, cioè condizionato all’assunzione compulsiva di
sostanze differenti (eroina, cocaina, alcool, hashish, ecc.), quanto delle
persone affette dai comuni e frequenti disturbi d’ansia e dalle varie forme di
depressione.
L’articolo qui recensito di
McLaughlin, Dani e Debiasi è una rassegna monografica specificamente realizzata
per il fascicolo speciale del Journal of
Neurochemistry, in occasione del XVth
International Symposium on Cholinergic Mechanisms.
(McLaughlin
I., et al. The medial habenula
and interpeduncular nucleus circuitry is critical in addiction, anxiety and
mood regulation. Journal of
Neurochemistry 142 Suppl 2: 130-143
- Epub ahead of print doi:10.1111/jnc.14008, Aug 2017).
La provenienza degli autori
è la seguente: Department of Psychiatry, Department of Neuroscience, Mahoney
Institute for Neurosciences, Perelman School of Medicine, University of Pennsylvania,
Philadelphia, Pennsylvania (USA).
Riprendiamo alcune nozioni di
neuroanatomia necessarie per collocare nella topografia encefalica l’oggetto
dello studio qui recensito.
L’abenula, insieme con i
nuclei paraventricolari, con la stria midollare del talamo, con la commessura
posteriore e l’epifisi, costituisce l’epitalamo. I nuclei dell’abenula,
distinti in laterale e mediale, sono localizzati posteriormente all’angolo dorsomediale
del talamo, immediatamente sotto l’ependima del terzo ventricolo, con la stria
midollare del talamo che passa sopra e lateralmente.
Il nucleo mediale dell’abenula appare come una massa addensata e
compressa di neuroni colinergici intensamente colorati nei preparati
istologici, a differenza del nucleo
laterale, più pallido nei preparati e caratterizzato da cellule nervose
separate da notevoli da spazi. Il tratto
abenulo-interpeduncolare o fascicolo
retroflesso emerge dal margine ventrale dei nuclei e decorre ventralmente,
bordando la zona inferiore del nucleo mediodorsale del talamo, attraversa la
regione supero-mediale del nucleo rosso per raggiungere il nucleo
interpeduncolare.
L’input che giunge all’abenula è ricco e vario, di non facile
inquadramento neurofunzionale. Una parte di fibre afferenti viaggia nella stria
midollare e proviene dalla corteccia prepiriforme di entrambi i lati, dal
nucleo basale di Meynert e dall’ipotalamo. Un’altra porzione origina dall’area
interna del lenticolare e, in particolare, dal segmento mediale del globus pallidus: tale contingente sembra
essere costituito prevalentemente da collaterali degli assoni pallido-talamici.
Altri assoni presinaptici provengono dalla pars
compacta della substantia nigra
mesencefalica, dai nuclei del rafe del mesencefalo e dal nucleo tegmentale
laterale dorsale.
La maggior parte dei neuriti
afferenti all’abenula entra nel nucleo laterale, il solo contingente di fibre
che con certezza è diretto al nucleo
mediale proviene dal nucleo settofimbriale. Il nucleo mediale dell’abenula,
che ci interessa specificamente per lo studio qui recensito, invia fibre
efferenti al nucleo interpeduncolare. Più in generale, il principale flusso di
informazioni convogliate dagli assoni dell’abenula all’esterno raggiungono il
nucleo interpeduncolare, il nucleo talamico mediodorsale, il tetto
mesencefalico e la formazione reticolare, con il maggiore contingente
costituito dal tratto
abenulo-interpeduncolare.
La fossa interpeduncolare, regione anatomica che si studia osservando
l’encefalo dalla sua faccia inferiore, è occupata da strutture del pavimento
del terzo ventricolo che qui raggiungono la superficie piale e sono, andando dall’estremità
anteriore a quella posteriore della fossa, il chiasma ottico, il tuber cinereum, le eminenze tuberali, il
peduncolo infundibolare, i corpi mammillari e la sostanza perforata posteriore.
Quest’ultima è sita nell’intervallo creato dalla divergenza dei peduncoli
cerebrali ed è perforata da sottili branche delle arterie cerebrali posteriori.
All’interno vi è il nucleo
interpeduncolare, un piccolo aggregato neuronico che riceve terminali del
fascicolo retroflesso di entrambi i lati ed è in connessione con la formazione
reticolare mesencefalica e con i corpi mammillari.
A questo punto è opportuno
riprendere le principali nozioni emerse dalla ricerca sul circuito neuronico
dell’addiction.
La neurotrasmissione dopaminergica in alcune particolari vie encefaliche
è accresciuta sia da elementi di rinforzo naturali, quali quelli legati
all’accoppiamento e all’alimentazione, sia da sostanze psicotrope d’abuso, ma
tale effetto rimane differente per alcuni aspetti essenziali.
Le varie sostanze psicotrope
impiegate per effetti edonici, quali oppiati
(eroina e simili), stimolanti psicomotori
(cocaina, amfetamina), allucinogeni
(LSD, psilocibina, ecc.), dissociativi (fenciclidina),
cannabinoidi (hashish, marijuana,
charas, ecc.), etanolo, nicotina, e così via, hanno bersagli
primari differenti[2], ma impiegano un
meccanismo comune di “rinforzo” delle associazioni apprese che facilitano la
nuova assunzione della sostanza psicotropa: l’attivazione del sistema mesocorticolimbico dopaminergico, che
origina dall’area tegmentale ventrale (VTA)
del mesencefalo e proietta ad aree corticali
e limbiche.
Il rinforzo è strettamente associato all’innalzamento dei livelli di
dopamina in una di queste aree di recezione degli assoni della VTA: il nucleo accumbens. Questo nucleo funge da
interfaccia tra le regioni rilevanti per la motivazione e i circuiti motori
implicati nell’esecuzione dei comportamenti motivati.
L’osservazione sperimentale ha
riconosciuto notevole importanza ai neuroni dopaminergici della substantia nigra che proiettano allo
striato dorsale, in particolare nell’apprendimento e nell’esecuzione di
comportamenti abituali associati alla tossicodipendenza.
È importante sottolineare che
l’abuso di sostanze psicotrope determina anche alterazioni neurofunzionali
indipendenti dalla dopamina; tali azioni sembrano essere di importanza primaria
per varie classi di sostanze, tra cui gli oppiati e l’alcool etilico.
Una fondamentale differenza
fra l’effetto ricompensa degli
stimoli naturali, quali alimenti, bevande o sollecitazioni erotiche, e quello
generato dalle sostanze psicotrope d’abuso, è che l’effetto delle droghe
produce un’attivazione dei neuroni dopaminergici che, oltre ad essere più
intensa, in molti casi sfugge ai normali meccanismi fisiologici di regolazione.
Ad esempio, la dopamina rilasciata dalle sinapsi per effetto di stimoli
naturali è rapidamente rimossa dalla proteina trasportatrice DAT, mentre quella
rilasciata per lo stimolo della cocaina non può essere rimossa, perché la
cocaina agisce bloccando DAT ed altre molecole trasportatrici, con la
conseguenza della rottura di un sistema di equilibrio e la persistenza
deregolata dell’eccitazione dopaminergica.
Un altro aspetto
dell’eccitazione mesocorticolimbica da parte delle sostanze psicotrope d’abuso
riguarda l’indebolimento della neurotrasmissione inibitoria GABA nella VTA: la
morfina, la diacetil-morfina (eroina) e vari altri oppiati, riducono
l’inibizione tonica dei neuroni dopaminergici che entrano in eccitazione; con
un simile meccanismo agiscono i cannabinoidi (hashish, marijuana, ecc.) e
l’etanolo che, peraltro, può direttamente eccitare i neuroni rilascianti
dopamina agendo sui canali ionici regolati da voltaggio.
Concludendo questo richiamo
sintetico alle basi neurali della dipendenza, ricordiamo quanto segue:
1) l’addiction e la plasticità neuronica condividono alcuni meccanismi
cellulari: le sostanze psicotrope d’abuso “ricollegano” i circuiti neuronici
influenzando la plasticità sinaptica;
2) le sostanze psicotrope
d’abuso hanno profondi effetti sui fattori di trascrizione e sull’espressione
genica;
3) gli adattamenti persistenti
posso includere modificazioni nella struttura dei dendriti e delle spine
dendritiche[3].
Quando si pensa al sostrato
neurale della paura e dei sintomi che caratterizzano i disturbi d’ansia e da stress che spesso sfociano in sindromi
depressivo-ansiose, si deve ricordare il percorso concettuale compiuto dalla
ricerca nell’ultimo mezzo secolo e, specificamente, la transizione da
un’impostazione che tendeva a considerare delle regioni anatomiche cerebrali
quali sedi dei processi psichici, ad una che ragionava in termini di reti e
circuiti.
Si fa risalire ad Eric Kandel
ed Alden Spencer la specifica proposta di adottare estesamente il metodo da
loro impiegato per trovare le basi neurobiologiche della memoria e
dell’apprendimento[4]:
1) selezionare un organismo
esprimente un comportamento facilmente misurabile e che può mutare con
l’esperienza;
2) identificare il circuito
neurale sotteso alle due versioni di comportamento (innato e appreso);
3) individuare cellule e
sinapsi del circuito che cambiano con l’apprendimento;
4) scoprire i meccanismi
molecolari del cambiamento.
Come è noto, lo straordinario
lavoro sul mollusco Aplysia che ha
consentito a Kandel di stabilire i meccanismi di base della memoria a breve e a
lungo termine, gli è valso il Premio Nobel nel 2000.
Si comprende però la
difficoltà, per lo studio di emozioni e sentimenti, di applicare alla lettera questo
approccio: per tali processi psichici anche il più semplice degli organismi adoperabili
deve necessariamente essere un vertebrato, come riconosciuto dallo stesso
Kandel.
Il primo ad applicare
l’approccio connessionistico kandeliano ai vertebrati per lo studio delle
emozioni fu David Cohen: adottò un protocollo di condizionamento pavloviano
alla paura o alle risposte difensive nei piccioni. Nei decenni successivi
furono compiuti grandi progressi, dovuti a vari gruppi di ricercatori, fra i
quali spiccano quelli facenti capo alla scuola di Joseph LeDoux, che
individuando nel cervello dei mammiferi l’amigdala
come interfaccia fra gli stimoli in entrata e le risposte in uscita, hanno
contribuito alla definizione delle principali vie che mediano l’apprendimento e
la reazione di paura. Quanto è
seguito, può considerarsi storia recente, con il riconoscimento di circuiti alla
base dell’ansia[5] assimilabili
a quelli della paura e la comprensione di meccanismi a circolo vizioso che
operano negli stati ansiosi cronici e nel disturbo post-traumatico da stress (PTSD).
Ritornando all’articolo qui recensito,
McLaughlin e colleghi rilevano come la ricerca recente abbia accertato che la
segnalazione di rete sottostante la sindrome da astinenza in parte coincida con
l’attività associata a stati negativi dell’esperienza psichica e dell’umore,
quali quelli sperimentati come “dolore della psiche” o angoscia o ansia, e quelle condizioni pervasive di
abulia, astenia, ideazione pessimistica o catastrofica, caratterizzanti la
depressione. Su questa base non ha meravigliato la precisa identificazione nel sistema di conduzione diencefalico dorsale
del circuito di connessione abenulo-interpeduncolare,
ossia i fascicoli assonici che collegano l’abenula
mediale (MHb) con il nucleo
interpeduncolare (IPN), il sostrato principale per lo sviluppo di quadri
funzionali complessi alla base di stati di sofferenza affettivo-emotiva ed
alterazioni psico-fisiche, ricorrenti tanto nell’addiction quanto in disturbi dovuti a cause del tutto indipendenti
dall’assunzione di sostanze esogene.
La ricerca sta continuando a
caratterizzare elementi dell’asse MHb-IPN e, con l’avanzare delle conoscenze,
sembra sempre più verosimile l’individuazione di tale circuito quale nuovo target per il trattamento della
poli-dipendenza e di manifestazioni psicopatologiche associate a depressione,
eccitazione e disturbi d’ansia.
Gli autori della nota ringraziano la dottoressa Isabella Floriani
per la correzione della bozza e invitano alla lettura delle recensioni di
argomento connesso che appaiono nella sezione “NOTE E NOTIZIE” del sito
(utilizzare il motore interno nella pagina “CERCA”).
La Società Nazionale di Neuroscienze BM&L-Italia, affiliata alla International Society of Neuroscience, è registrata presso l’Agenzia delle Entrate di Firenze, Ufficio Firenze 1, in data 16 gennaio 2003 con codice fiscale 94098840484, come organizzazione scientifica e culturale non-profit.
[1] Il termine è reso spesso in italiano con dipendenza, vocabolo che propriamente in biologia indica uno stato di adattamento di cellule e sistemi, sviluppato per compensare un’eccessiva stimolazione indotta da una sostanza psicotropa. L’interruzione dell’assunzione rivela questo adattamento funzionale con la sindrome da astinenza. Per tolleranza si intende il fenomeno che comporta la necessità di aumentare la dose per ottenere lo stesso effetto; mentre si definisce sensibilizzazione il fenomeno di accentuazione della risposta alla ripetizione della stessa dose.
[2] Ad esempio, i recettori μ per la morfina, i trasportatori delle monoammine per cocaina, amfetamina e loro derivati, i recettori della serotonina per gli allucinogeni, i recettori NMDA per la fenciclidina, i recettori CB1 per il Δ9-tetraidrocannabinolo.
[3] Wolf M. E., Addiction, in Basic
Neurochemistry (Brady, Siegel, Albers, Price), pp. 1037-1055, Elsevier AP, 2012.
[4] Kandel E. R. & Spencer W. A., Physiological Review 48, 65-134, 1968.
[5] Ancora oggi si ritiene valida e risulta utile – come ricorda spesso il nostro presidente – la distinzione impiegata da Freud tra la reazione di paura (Fürcht), caratterizzata dall’attualità generalmente materiale (oggetto) di una minaccia per l’integrità della persona, e l’ansia (Angst), quale effetto di un’elaborazione psichica di esperienze negative (paura senza oggetto).